La proteína poco conocida parece jugar un papel importante en la obesidad y las enfermedades metabólicas.

La proteína de señalización, conocida como PGRMC2, no había sido ampliamente estudiada en el pasado. Abreviatura de "componente 2 de la membrana del receptor de progesterona", se había detectado en el útero, el hígado y varias áreas del cuerpo. Pero el laboratorio de Enrique Saez, PhD, vio que era más abundante en tejido graso, particularmente en grasa marrón, que convierte los alimentos en calor para mantener la temperatura corporal, y se interesó en su función allí.

Un papel importante: la guía de viajes de heme

El equipo se basó en su reciente descubrimiento de que PGRMC2 se une y libera una molécula esencial llamada hemo. Recientemente, en el centro de atención por su papel en proporcionar sabor a la hamburguesa imposible a base de plantas, el hemo tiene un papel mucho más importante en el cuerpo. La molécula que contiene hierro viaja dentro de las células para permitir procesos vitales cruciales como la respiración celular, la proliferación celular, la muerte celular y los ritmos circadianos.

Utilizando técnicas bioquímicas y ensayos avanzados en células, Saez y su equipo descubrieron que PGRMC2 es una "chaperona" de hemo, que encapsula la molécula y la transporta desde las mitocondrias de la célula, donde se crea el hemo, hasta el núcleo, donde ayuda a llevar a cabo importantes funciones Sin una chaperona protectora, el hemo reaccionaría con, y destruiría, todo a su paso.

"La importancia de Heme para muchos procesos celulares se conoce desde hace mucho tiempo", dice Sáez, profesor asociado en el Departamento de Medicina Molecular. "Pero también sabíamos que el hemo es tóxico para los materiales celulares que lo rodean y necesitaría algún tipo de vía de transporte. Hasta ahora, había muchas hipótesis, pero las proteínas que traficaban con el hemo no habían sido identificadas".

¿Un enfoque innovador para la obesidad?

A través de estudios con ratones, los científicos establecieron PGRMC2 como la primera chaperona de hemo intracelular que se describe en mamíferos. Sin embargo, no se detuvieron allí; intentaron averiguar qué sucede en el cuerpo si esta proteína no existe para transportar el hemo.

Y así es como hicieron su próximo gran descubrimiento: sin PGRMC2 presente en sus tejidos grasos, los ratones alimentados con una dieta alta en grasas se volvieron intolerantes a la glucosa e insensibles a la insulina, síntomas característicos de la diabetes y otras enfermedades metabólicas. Por el contrario, los ratones obesos diabéticos que fueron tratados con un medicamento para activar la función PGRMC2 mostraron una mejora sustancial de los síntomas asociados con la diabetes.

"Vimos que los ratones mejoran, se vuelven más tolerantes a la glucosa y menos resistentes a la insulina", dice Saez. "Nuestros hallazgos sugieren que la modulación de la actividad de PGRMC2 en el tejido adiposo puede ser un enfoque farmacológico útil para revertir algunos de los efectos graves de la obesidad en la salud".

El equipo también evaluó cómo la proteína cambia otras funciones de la grasa marrón y blanca, dice el autor principal del estudio, Andrea Galmozzi, PhD. "El primer hallazgo sorpresa fue que la grasa marrón parecía blanca", dice.

La grasa parda, que normalmente es la más alta en contenido de hemo, a menudo se considera la "grasa buena". Una de sus funciones clave es generar calor para mantener la temperatura corporal. Entre los ratones que no pudieron producir PGRMC2 en sus tejidos grasos, las temperaturas cayeron rápidamente cuando se colocaron en un ambiente frío.

"A pesar de que su cerebro estaba enviando las señales correctas para encender el calor, los ratones no pudieron defender su temperatura corporal", dice Galmozzi. "Sin hemo, se obtiene disfunción mitocondrial y la célula no tiene medios para quemar energía para generar calor".

Saez cree que es posible que activar la chaperona hemo en otros órganos, incluido el hígado, donde se produce una gran cantidad de hemo, podría ayudar a mitigar los efectos de otros trastornos metabólicos como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que es un causa principal de trasplante de hígado en la actualidad.

"Tenemos curiosidad por saber si esta proteína desempeña el mismo papel en otros tejidos donde vemos defectos en el hemo que resultan en enfermedades", dice Saez.