& # 039; Fósil viviente & # 039; puede cambiar el principio básico de la teoría evolutiva

Pero ahora, un equipo de investigación dirigido por UC San Francisco ha descubierto la primera evidencia concluyente de que la selección también puede ocurrir a nivel del epigenoma, un término que se refiere a una variedad de "anotaciones" químicas del genoma que determinan si y en qué medida se activan los genes, y lo ha hecho durante decenas de millones de años. Este hallazgo sin precedentes subvierte la noción ampliamente aceptada de que en las escalas de tiempo geológicas, la selección natural actúa exclusivamente sobre la variación en la secuencia del genoma.

En un estudio publicado el 16 de enero de 2020 en la revista Célula, los investigadores muestran que Cryptococcus neoformans – una levadura patógena que infecta a las personas con sistemas inmunes debilitados y es responsable de aproximadamente el 20 por ciento de todas las muertes relacionadas con el VIH / SIDA – contiene una "marca" epigenética particular en su secuencia de ADN, que, según sus experimentos de laboratorio y estadísticas modelos, deberían haber desaparecido de la especie en algún momento durante la edad de los dinosaurios.

Pero el estudio muestra que esta marca de metilación, llamada así porque se creó a través de un proceso que une una etiqueta molecular llamada grupo metilo al genoma, ha logrado mantenerse durante al menos 50 millones de años, tal vez hasta 150 millones de años, más allá de la fecha de vencimiento prevista. Esta increíble hazaña de tenacidad evolutiva es posible gracias a una enzima inusual y una fuerte dosis de selección natural.

"Lo que hemos visto es que la metilación puede sufrir variaciones naturales y puede seleccionarse para escalas de tiempo de más de un millón de años para impulsar la evolución", explicó Hiten Madhani, MD, PhD, profesor de bioquímica y biofísica en la UCSF y autor principal del nuevo estudiar. "Este es un modo de evolución previamente no apreciado que no se basa en cambios en la secuencia de ADN del organismo".

Aunque no se ve en todas las formas de vida, la metilación del ADN tampoco es infrecuente. Se encuentra en todos los vertebrados y plantas, así como en muchos hongos e insectos. Sin embargo, en algunas especies, la metilación no se encuentra en ninguna parte.

"La metilación tiene una presencia evolutiva irregular", dijo Madhani, quien también es miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar UCSF Helen Diller e investigador del Biohub Chan-Zuckerberg. "Dependiendo de qué rama del árbol evolutivo se mire, se han mantenido o no se han mantenido diferentes mecanismos epigenéticos".

Muchos organismos modelo que son elementos básicos del moderno laboratorio de biología molecular, incluida la levadura de panadería S. cerevisiae, la lombriz intestinal C. elegansy la mosca de la fruta D. melanogaster – Falta la metilación del ADN por completo. Estas especies descienden de ancestros antiguos que perdieron enzimas que, hasta que se publicó este estudio, se consideraban esenciales para propagar la metilación de generación en generación. Cómo C. neoformans logró evitar el mismo destino que era un misterio hasta ahora.

En el nuevo estudio, Madhani y sus colaboradores muestran que hace cientos de millones de años, el antepasado de C. neoformans tenía dos enzimas que controlaban la metilación del ADN. Uno era lo que se conoce como "metiltransferasa de novo", que fue responsable de agregar marcas de metilación al ADN "desnudo" que no tenía ninguna. La otra era una "metiltransferasa de mantenimiento" que funcionaba un poco como un Xerox molecular. Esta enzima copió las marcas de metilación existentes, que habían sido colocadas por la metiltransferasa de novo, en el ADN no metilado durante la replicación del ADN. Y como todas las demás especies con un epigenoma que incluye metilación, el antepasado de C. neoformans tenía ambos tipos de metiltransferasa.

Pero luego, en algún momento durante la era de los dinosaurios, el antepasado de C. neoformans perdió su enzima de novo. Sus descendientes han estado viviendo sin uno desde entonces, haciendo C. neoformans y sus parientes más cercanos, la única especie viva conocida hoy en día que tiene metilación del ADN sin una metiltransferasa de novo. "No entendimos cómo la metilación podría estar en su lugar desde el período Cretácico sin una enzima de novo", dijo Madhani.

Aunque la metiltransferasa de mantenimiento todavía estaba disponible para copiar las marcas de metilación existentes, y el nuevo estudio demuestra claramente que esta enzima es única entre tales enzimas por varias razones, incluida su capacidad para propagar las marcas de metilación existentes con una fidelidad excepcionalmente alta: el estudio también muestra que a menos que la selección natural actúe para preservar la metilación, la antigua pérdida de la metiltransferasa de novo debería haber resultado en la desaparición rápida y la desaparición eventual de la metilación del ADN en C. neoformans.

Esto se debe a que las marcas de metilación pueden perderse al azar, lo que significa que no importa cuán exquisitamente la metiltransferasa de mantenimiento copie las marcas existentes en nuevas cadenas de ADN, la pérdida acumulada de metilación eventualmente dejaría la enzima de mantenimiento sin plantilla para trabajar. Aunque es concebible que estos eventos de pérdida puedan ocurrir a un ritmo lento, las observaciones experimentales permitieron a los investigadores determinar que cada marca de metilación en C. neoformans era probable que desapareciera de la mitad de la población después de solo 7500 generaciones. Incluso suponiendo que por alguna razón C. neoformans podría reproducirse 100 veces más lentamente en la naturaleza que en el laboratorio, esto sería el equivalente a solo 130 años.

La adquisición rara y aleatoria de nuevas marcas de metilación no puede explicar la persistencia de la metilación en C. neoformans ya sea. Los experimentos de laboratorio de los investigadores demostraron que las nuevas marcas de metilación surgen por casualidad a un ritmo 20 veces más lento que las pérdidas de metilación. Sobre escalas de tiempo evolutivas, las pérdidas predominarían claramente, y sin una enzima de novo para compensar, la metilación habría desaparecido de C. neoformans alrededor del tiempo en que desaparecieron los dinosaurios si no hubiera sido por las presiones de selección que favorecen las marcas.

De hecho, cuando los investigadores compararon una variedad de C. neoformans Se sabe que las cepas que se separaron entre sí hace casi 5 millones de años, descubrieron que no solo todas las cepas todavía tenían metilación del ADN, sino que las marcas de metilación estaban cubriendo regiones análogas del genoma, un hallazgo que sugiere que las marcas de metilación en sitios genómicos específicos confieren algún tipo de ventaja de supervivencia para la que se está seleccionando.

"La selección natural es mantener la metilación en niveles mucho más altos de lo que se esperaría de un proceso neutral de ganancias y pérdidas aleatorias. Este es el equivalente epigenético de la evolución darwiniana", dijo Madhani.

Cuando se le preguntó por qué la evolución seleccionaría estas marcas particulares, Madhani explicó que "una de las principales funciones de la metilación es la defensa del genoma. En este caso creemos que es para silenciar los transposones".

Los transposones, también conocidos como genes saltadores, son tramos de ADN que pueden extraerse de una parte del genoma e insertarse en otra. Si un transposón se insertara en el medio de un gen necesario para la supervivencia, ese gen podría dejar de funcionar y la célula moriría. Por lo tanto, la metilación silenciadora de transposones proporciona una ventaja de supervivencia obvia, que es exactamente lo que se necesita para impulsar la evolución.

Sin embargo, queda por ver cuán común es esta forma poco apreciada de selección natural en otras especies.

"Anteriormente, no había evidencia de que este tipo de selección ocurriera en estas escalas de tiempo. Este es un concepto completamente nuevo", dijo Madhani. "Pero ahora la gran pregunta es '¿Está sucediendo esto fuera de esta circunstancia excepcional, y si es así, cómo lo encontramos?'"

Otros autores incluyen Sandra Catania, Phillip A. Dumesic, Caitlin I. Stoddard, Jordan E. Burke, Sophie Cook y Geeta J. Narlikar de UCSF; Harold Pimentel y Jonathan K. Pritchard de la Universidad de Stanford; Ammar Nasif y Petra Hajkova del MRC London Institute of Medical Sciences; Jolene K. Diedrich y John R. Yates III del Instituto de Investigación Scripps; y Terrance Shea, Elizabeth Geinger, Robert Lintner y Christina A. Cuomo, del Broad Institute of MIT y Harvard.

Este trabajo fue apoyado por una beca posdoctoral a largo plazo de EMBO, los Institutos Nacionales de Salud, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y el Consejo Europeo de Investigación de la UE.