La mayoría de las investigaciones sobre la genética de la esquizofrenia ha tratado de comprender el papel que juegan los genes en el desarrollo y la heredabilidad de la esquizofrenia. Se han hecho muchos descubrimientos, pero se han perdido muchas piezas. Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC han llevado a cabo el estudio de secuenciación del genoma completo más grande de la historia de la esquizofrenia para proporcionar una imagen más completa del papel que juega el genoma humano en esta enfermedad.
Publicado en Nature Communications, el estudio codirigido por el autor principal Jin Szatkiewicz, PhD, profesor asociado en el Departamento de Genética de la UNC, sugiere que las variantes genéticas estructurales raras podrían desempeñar un papel en la esquizofrenia.
"Nuestros resultados sugieren que las variantes estructurales ultra raras que afectan los límites de una estructura genómica específica aumentan el riesgo de esquizofrenia", dijo Szatkiewicz. "Las alteraciones en estos límites pueden conducir a la desregulación de la expresión génica, y creemos que los futuros estudios mecanicistas podrían determinar los efectos funcionales precisos que estas variantes tienen en la biología".
Estudios previos sobre la genética de la esquizofrenia han implicado principalmente el uso de variaciones genéticas comunes conocidas como SNP (alteraciones en secuencias genéticas comunes y que afectan cada una a un solo nucleótido), variaciones raras en la parte del ADN que proporcionan instrucciones para producir proteínas, o variaciones estructurales muy grandes. (alteraciones que afectan a unos pocos cientos de miles de nucleótidos). Estos estudios dan instantáneas del genoma, dejando una gran parte del genoma en un misterio, ya que potencialmente se relaciona con la esquizofrenia.
En el estudio de Nature Communications, Szatkiewicz y sus colegas examinaron todo el genoma, utilizando un método llamado secuenciación del genoma completo (WGS). La razón principal por la que WGS no se ha utilizado más ampliamente es porque es muy costosa. Para este estudio, una colaboración internacional reunió fondos de las subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental y fondos equivalentes de SciLife Labs de Suecia para llevar a cabo una secuenciación completa del genoma completo en 1,165 personas con esquizofrenia y 1,000 controles, el mayor estudio WGS conocido sobre esquizofrenia.
Como resultado, se hicieron nuevos descubrimientos. Se encontraron mutaciones previamente indetectables en el ADN que los científicos nunca antes habían visto en la esquizofrenia.
En particular, este estudio destacó el papel que una estructura genómica tridimensional conocida como dominios asociados topológicamente (TAD) podría desempeñar en el desarrollo de la esquizofrenia. Los TAD son regiones distintas del genoma con límites estrictos entre ellos que evitan que los dominios interactúen con el material genético en los TAD vecinos. Cambiar o romper estos límites permite interacciones entre genes y elementos reguladores que normalmente no interactuarían.
Cuando se producen estas interacciones, la expresión génica puede modificarse de manera indeseable que podría provocar defectos congénitos, formación de cánceres y trastornos del desarrollo. Este estudio encontró que las variantes estructurales extremadamente raras que afectan los límites de TAD en el cerebro ocurren significativamente más a menudo en personas con esquizofrenia que en aquellas sin ella. Las variantes estructurales son mutaciones grandes que pueden involucrar secuencias genéticas faltantes o duplicadas, o secuencias que no están en el genoma típico. Este hallazgo sugiere que los límites de TAD extraviados o extraviados también pueden contribuir al desarrollo de la esquizofrenia. Este estudio fue el primero en descubrir la conexión entre las anomalías en los TAD y el desarrollo de la esquizofrenia.
Este trabajo ha destacado las variantes estructurales que afectan a los TAD como candidatos principales para futuros estudios mecanicistas de la biología de la esquizofrenia.
"Una posible investigación futura sería trabajar con células derivadas de pacientes con estas mutaciones que afectan a los TAD y descubrir qué sucedió exactamente a nivel molecular", dijo Szatkiewicz, profesor adjunto adjunto de psiquiatría en la UNC. "En el futuro, podríamos utilizar esta información sobre los efectos del TAD para ayudar a desarrollar medicamentos o tratamientos de medicina de precisión que puedan reparar los TAD interrumpidos o las expresiones genéticas afectadas que pueden mejorar los resultados del paciente".
Este estudio se combinará con otros estudios de WGS para aumentar el tamaño de la muestra para confirmar aún más estos resultados. Esta investigación también ayudará a la comunidad científica a desarrollar los misterios genéticos de la esquizofrenia.
Patrick Sullivan, MD, Profesor Distinguido Yeargen de Psiquiatría y Genética de la Facultad de Medicina de la UNC y Director del Centro de Genómica Psiquiátrica, es coautor principal. Los primeros autores de UNC son Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, del Departamento de Genética de UNC. Otros autores de UNC son Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD y Yun Li, PhD.
Esta investigación fue una colaboración entre investigadores de UNC-Chapel Hill, la Universidad de Lund, la Universidad Tecnológica de Chalmers, el Instituto Karolinska y la Universidad de Uppsala.
