La variante genética evita el Alzheimer en algunas personas

Las personas con una variante genética que los pone en alto riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer están protegidos de sus efectos debilitantes si también portan una variante de un gen completamente diferente, informan investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en un nuevo estudio.
Sus hallazgos, que se publicarán el 13 de abril en JAMA Neurology, sugieren que una fracción sustancial del 15% de los estadounidenses que portan la variante genética de alto riesgo están protegidos en algún grado de la enfermedad de Alzheimer por una variante del otro gen. (Un gen a menudo vendrá en una variedad de versiones, o variantes, que pueden producir diferentes rasgos).
Los hallazgos también pueden ayudar a los desarrolladores de medicamentos a identificar mejor a los participantes en ensayos clínicos y los tratamientos para lo que, a pesar de los miles de millones de dólares gastados en la búsqueda de terapias efectivas, sigue siendo una enfermedad sin cura.
Alrededor de 5 millones de estadounidenses, incluidos aproximadamente 1 de cada 10 personas de 65 años o más y un tercio de los 85 años o más, tienen la enfermedad de Alzheimer sintomática. Incluso números más grandes tienen un precursor más sutil llamado deterioro cognitivo leve. Aproximadamente la mitad con esta afección pasa a la enfermedad de Alzheimer en toda regla. Hay medicamentos que pueden retrasar un poco el desarrollo de los síntomas cognitivos, pero no hay medicamentos disponibles que eviten la progresión de la enfermedad o prolonguen la vida de los pacientes.
La causa del Alzheimer no se entiende bien. Probablemente hay numerosos factores. Pero los científicos han sabido durante tres décadas acerca de un contribuyente principal al trastorno: una variante genética, ApoE4, que es más de tres veces más frecuente en pacientes con Alzheimer que entre las personas sin la enfermedad.
"Si bien el 15% de las personas sanas tienen la variante del gen ApoE4, está presente en más del 50% de los pacientes de Alzheimer", dijo Michael Greicius, MD, MPH, profesor asociado de neurología y director del Centro de Trastornos de la Memoria de Stanford. "Una copia de ApoE4 triplica o cuadruplica su riesgo, en comparación con ninguna copia. Si lleva dos copias, su riesgo aumenta diez veces".
Greicius es el autor principal del estudio. El investigador postdoctoral Michael Belloy, PhD, es el autor principal.

No todos los portadores de ApoE4 desarrollan la enfermedad de Alzheimer
"Tener una o dos copias de ApoE mueve la edad a la que te enfermas antes de cinco a diez años", dijo Greicius. "Pero resulta que no todos los portadores de ApoE4 están destinados a desarrollar la enfermedad. La variante genética que estudiamos lo protege de la enfermedad de Alzheimer".
Un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer es la agregación en el cerebro de depósitos gomosos, o placas, compuestos de una proteína llamada beta-amiloide. La agregación de amiloide comienza más de 10 años antes de que aparezcan los síntomas.
"Cuando alguien tiene síntomas, el caballo amiloide está fuera del establo", dijo Greicius.
Los recientes avances tecnológicos han permitido la predicción temprana de la aparición de Alzheimer mediante el análisis de los niveles de beta-amiloide y otros niveles de proteínas en el líquido cefalorraquídeo, y mediante la detección de la acumulación de placas de Alzheimer en el cerebro a través de imágenes. Estos biomarcadores permiten predecir la aparición del trastorno antes de que aparezcan los síntomas externos, o confirmar los diagnósticos ya alcanzados sobre la base de observaciones conductuales.

Sin embargo, incluso tener dos copias de ApoE4 de ninguna manera garantiza que una persona desarrolle Alzheimer. Algunas de esas personas viven hasta los 85 o 90 años sin síntomas; están protegidos, de alguna manera, de los efectos debilitantes de esta variante genética.
Greicius se preguntó por qué. ¿Algunas de estas personas compartieron variantes genéticas que los protegen?
El papel de klotho
Él y sus colaboradores se centraron en una variante de un gen para una proteína llamada klotho. Los altos niveles de klotho en sangre predicen la longevidad en estudios con animales. También hay evidencia de esto en humanos. Por razones complicadas, llevar una sola copia de la variante klotho, un estado genético denominado heterocigoto, pero no dos copias aumenta los niveles circulantes de la proteína klotho.
Para evaluar la relación entre el estado de la variante klotho y el riesgo de Alzheimer asociado a ApoE4, los investigadores analizaron las bases de datos disponibles públicamente para obtener datos sobre 22,748 portadores de ApoE4 con y sin síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Todos los sujetos tenían 60 años o más y ascendencia del noroeste de Europa.
Los investigadores calcularon la probabilidad de que aquellos sujetos con o sin una sola copia de la variante klotho terminen con síntomas de Alzheimer en lugar de permanecer asintomáticos. Realizaron un seguimiento de los portadores de ApoE4 asintomáticos a lo largo del tiempo para determinar si aquellos con una sola copia de klotho tenían menos probabilidades de haber desarrollado síntomas de Alzheimer. También analizaron alrededor de 650 sujetos para ver si aquellos con una sola copia tenían menos probabilidades de desarrollar niveles de beta-amiloide cerebroespinal o depósitos cerebrales de beta-amiloide que predicen el inicio de la enfermedad.
Los resultados fueron inequívocos.
"En este grupo de portadores de ApoE4, llevar una copia, pero no dos, de la variante klotho redujo el riesgo de Alzheimer en un 30%", dijo Belloy, autor principal del estudio. Disminuyó considerablemente la progresión del estado sin síntomas a signos de deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer. Y redujo la carga de beta-amiloide en los cerebros de los portadores de ApoE4 que aún no habían progresado a la demencia.
Alrededor del 25% de los estadounidenses son heterocigotos para la variante protectora del klotho. (Una porción mucho más pequeña tiene dos copias, y el resto no tiene ninguna). Las pruebas genéticas para el estado de klotho entre los portadores de ApoE4 podrían proporcionar un mejor predictor del riesgo de Alzheimer en personas con la variante de ApoE4, dijo Greicius.
Además, las compañías farmacéuticas querrán considerar excluir a los pacientes con una sola copia de klotho en sus ensayos clínicos para maximizar el contraste en los resultados entre los participantes positivos a ApoE4 que reciben o no un tratamiento experimental, dijo Greicius.
Estos ensayos a menudo reclutan preferentemente portadores de ApoE4, que están predispuestos a la enfermedad de Alzheimer, para que sea más fácil detectar en un plazo razonable si un medicamento experimental funciona. Al eliminar a los posibles participantes que portan ApoE4 pero están potencialmente protegidos de la enfermedad de Alzheimer por la variante klotho señalada en el nuevo estudio, los investigadores pueden esperar obtener una imagen más clara del valor de un medicamento de prueba.
Aprender más sobre cómo funciona la variante protectora del gen también puede conducir a una comprensión más sofisticada del efecto debilitante de ApoE4 en la cognición y, lo que es más importante, ayudar a los investigadores a concentrarse en objetivos terapéuticos para la prevención o mitigación de esos efectos, dijo Greicius.
Greicius es miembro del Instituto de Neurociencias Wu Tsai de Stanford y del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Stanford.
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones AG060747 y AG047366), el Centro Iqbal Farrukh & Asad Jamal para la Salud Cognitiva en el Envejecimiento y la Fundación South Palm Beach Country.
Otros coautores del estudio de Stanford Medicine son Valerio Napolioni, PhD, instructor de neurología y ciencias neurológicas; Summer Han, PhD, profesora asistente de neurocirugía y de informática biomédica; y erudito postdoctoral Yann Le Guen, PhD.
El Departamento de Neurología y Ciencias Neurológicas de Stanford también apoyó el trabajo.