Cómo muta el SARS-CoV-2 para escapar de la unión de anticuerpos

En un patrón recurrente de evolución, el SARS-CoV-2 evade las respuestas inmunitarias al eliminar selectivamente pequeños fragmentos de su secuencia genética, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh.
Dado que estas deleciones ocurren en una parte de la secuencia que codifica la forma de la proteína de pico, el anticuerpo anteriormente neutralizador no puede agarrar el virus, informan los investigadores en Science. Y debido a que el "corrector de pruebas" molecular que generalmente detecta errores durante la replicación del SARS-CoV-2 es "ciego" para corregir las deleciones, se consolidan en el material genético de la variante.
"No se puede arreglar lo que no está allí", dijo el autor principal del estudio Paul Duprex, Ph.D., director del Centro de Investigación de Vacunas de la Universidad de Pittsburgh. "Una vez que se ha ido, se ha ido, y si se ha ido en una parte importante del virus que el anticuerpo 've', entonces se ha ido para siempre".
Desde que el artículo se presentó por primera vez como preimpresión en noviembre, los investigadores observaron cómo se desarrollaba este patrón, ya que varias variantes de preocupación se extendieron rápidamente por todo el mundo. Las variantes identificadas por primera vez en el Reino Unido y Sudáfrica tienen estas deleciones de secuencia.
El grupo de Duprex encontró por primera vez estas deleciones resistentes a la neutralización en una muestra de un paciente inmunodeprimido, que estuvo infectado con SARS-CoV-2 durante 74 días antes de morir finalmente de COVID-19. Eso es mucho tiempo para que el virus y el sistema inmunológico jueguen al "gato y el ratón", y brinda una amplia oportunidad para iniciar la danza coevolutiva que resulta en estas preocupantes mutaciones en el genoma viral que están ocurriendo en todo el mundo.
Luego, Duprex solicitó la ayuda del autor principal Kevin McCarthy, Ph.D., profesor asistente de biología molecular y genética molecular en Pitt y experto en virus de la influenza, un maestro de la evasión inmune, para ver si las deleciones presentes en el Las secuencias virales de este paciente podrían ser parte de una tendencia más amplia.

McCarthy y sus colegas examinaron minuciosamente la base de datos de secuencias del SARS-CoV-2 recolectadas en todo el mundo desde que el virus se propagó por primera vez a los humanos.
Cuando comenzó el proyecto, en el verano de 2020, se pensaba que el SARS-CoV-2 era relativamente estable, pero cuanto más examinaba McCarthy la base de datos, más eliminaciones veía y surgía un patrón. Las eliminaciones siguieron sucediendo en los mismos lugares de la secuencia, lugares donde el virus puede tolerar un cambio de forma sin perder su capacidad para invadir las células y hacer copias de sí mismo.
"La evolución se estaba repitiendo", dijo McCarthy, quien recientemente puso en marcha un laboratorio de virología estructural en el Centro de Investigación de Vacunas de Pitt. "Al observar este patrón, podríamos pronosticar. Si sucedió varias veces, es probable que vuelva a ocurrir".
Entre las secuencias que McCarthy identificó con estas deleciones estaba la llamada "variante del Reino Unido", o para usar su nombre propio, B.1.1.7. En este punto, era octubre de 2020 y B.1.1.7 aún no había despegado. De hecho, ni siquiera tenía un nombre, pero estaba en los conjuntos de datos. La tensión aún estaba surgiendo y nadie sabía entonces el significado que llegaría a tener. Pero el análisis de McCarthy lo detectó de antemano al buscar patrones en la secuencia genética.
De manera tranquilizadora, la cepa identificada en este paciente de Pittsburgh aún es susceptible de ser neutralizada por el enjambre de anticuerpos presentes en el plasma de convalecencia, lo que demuestra que el escape mutacional no es todo o nada. Y es importante darse cuenta de eso cuando se trata de diseñar herramientas para combatir el virus.

"Ir tras el virus de múltiples formas diferentes es la forma en que derrotamos al cambiaformas", dijo Duprex. "Combinaciones de diferentes anticuerpos, combinaciones de nanocuerpos con anticuerpos, diferentes tipos de vacunas. Si hay una crisis, querremos tener esas copias de seguridad".
Aunque este artículo muestra cómo es probable que el SARS-CoV-2 escape a las vacunas y tratamientos existentes, es imposible saber en este momento exactamente cuándo podría suceder. ¿Continuarán las vacunas COVID-19 en el mercado hoy ofreciendo un alto nivel de protección durante otros seis meses? ¿Un año? ¿Cinco años?
"Aún no se ha determinado hasta qué punto estas eliminaciones erosionan la protección", dijo McCarthy. "En algún momento, tendremos que comenzar a reformular las vacunas, o al menos considerar esa idea".
Los autores adicionales del estudio incluyen a Linda Rennick, Ph.D., Sham Nambulli, Ph.D., de Pitt; Lindsey Robinson-McCarthy, Ph.D., formalmente en la Escuela de Medicina de Harvard y ahora trabaja como viróloga en UPMC Hillman Cancer Center; y William Bain, M.D. y Ghady Haidar, M.D., de Pitt y UPMC.
La financiación de este estudio fue proporcionada por la Fundación Richard King Mellon, la Fundación de la Familia Hillman y el Centro de Terapia y Trasplante Inmunológico de UPMC.