Una nueva perspectiva sobre los genomas de humanos arcaicos

Un genoma en sí mismo es como una receta sin chef: llena de información importante, pero necesita interpretación. Entonces, a pesar de que hemos secuenciado los genomas de nuestros parientes extintos más cercanos, los neandertales y los denisovanos, quedan muchas incógnitas con respecto a cómo las diferencias en nuestros genomas conducen realmente a diferencias en los rasgos físicos.
"Cuando miramos genomas arcaicos, no tenemos todas las capas y marcas que usualmente tenemos en muestras de individuos actuales que nos ayudan a interpretar la regulación en el genoma, como el ARN o la estructura celular", dijo David Gokhman. , becario postdoctoral en biología en la Universidad de Stanford.
"Solo tenemos la secuencia de ADN desnudo, y todo lo que realmente podemos hacer es mirarla y esperar que algún día podamos entender lo que significa", dijo.
Motivados por tales esperanzas, un equipo de investigadores de Stanford y la Universidad de California, San Francisco (UCSF), han ideado un nuevo método para recolectar más información de los genomas de humanos arcaicos para revelar potencialmente las consecuencias físicas de las diferencias genómicas entre nosotros y ellos.
Su trabajo, publicado el 22 de abril en eLife, se centró en secuencias relacionadas con la expresión génica, el proceso mediante el cual los genes se activan o silencian, lo que determina cuándo, cómo y dónde se siguen las instrucciones del ADN. La expresión genética tiende a ser el detalle genético que determina las diferencias físicas entre grupos estrechamente relacionados.
Comenzando con 14.042 variantes genéticas exclusivas de los humanos modernos, los investigadores encontraron 407 que contribuyen específicamente a las diferencias en la expresión génica entre los humanos modernos y arcaicos. En un análisis más detallado, determinaron que era más probable que las diferencias estuvieran asociadas con el tracto vocal y el cerebelo, que es la parte de nuestro cerebro que recibe información sensorial y controla el movimiento voluntario, incluida la marcha, la coordinación, el equilibrio y el habla.

"Parece tan inverosímil que puedas hacer una llamada como, 'Creo que la laringe evolucionó', a partir de la información que tenemos", dijo Dmitri Petrov, profesor de Michelle y Kevin Douglas en la Facultad de Humanidades y Ciencias, quien es coautor principal del artículo con Gokhman y Nadav Ahituv, profesor de bioingeniería en UCSF. "Las predicciones son casi ciencia ficción. Si hace cinco años alguien me hubiera dicho que esto sería posible, no habría invertido mucho dinero en ello".
El camino hacia los humanos modernos
Con una cantidad tan grande de variantes para examinar, los investigadores se basaron en una técnica llamada "ensayo informador masivamente paralelo" para probar qué secuencias afectan realmente la regulación genética. Su versión de esta técnica, que fue desarrollada por Ahituv, implica empaquetar la variante de la secuencia de ADN en un "gen informador" dentro de un virus. Luego, ese virus se introduce en una célula. Si esa variante afecta la expresión génica, el gen informador produce una molécula con código de barras que identifica de qué secuencia de ADN proviene. El código de barras permite a los investigadores escanear los productos de una gran cantidad de variantes a la vez.
Esencialmente, todo el proceso imita una versión abreviada de cómo se desarrollaría cada variante en una celda en la vida real e informa los resultados.
Lana Harshman, estudiante de posgrado en UCSF y coautora principal del artículo, infectó tres tipos de células con los paquetes variantes del equipo. Estas células estaban relacionadas con el cerebro, el esqueleto y el desarrollo temprano, temas que tienen más probabilidades de revelar diferencias evolutivas entre nosotros y nuestros antepasados ​​más recientes. Carly Weiss, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Petrov y coautora principal del artículo, analizó los resultados de estos experimentos.

En total, los investigadores encontraron 407 secuencias que representaron un cambio en la expresión en los humanos modernos en comparación con nuestros predecesores. Entre esa lista, los genes que afectan el cerebelo y los genes que afectan la laringe, la faringe, la laringe y las cuerdas vocales parecen estar sobrerrepresentados.
"Esto sugeriría algún tipo de evolución rápida de esos órganos o algún tipo de camino que es específico de los humanos modernos", dijo Gokhman. El siguiente paso, agregó, sería tratar de comprender más sobre estas secuencias y los roles que desempeñaron en la evolución de los humanos modernos.
Incluso con esas incógnitas, esta técnica en sí misma es un avance significativo para la investigación evolutiva, dijo Petrov.
"Esto va más allá de la secuenciación del ADN de los huesos de neandertal y denisovano. Esto comienza a dar sentido a esas diferencias", dijo Petrov. "Es un paso conceptual importante desde solo la secuencia, sin tejido, sin células, hasta la información biológica y permitirá muchos estudios futuros".
Hunter Fraser, profesor asociado de biología en Stanford, y Fumitaka Inoue (UCSF) también son coautores del artículo. Fraser también es miembro de Stanford Bio-X, el Instituto de Investigación de Salud Materno Infantil (MCHRI) y el Instituto del Cáncer de Stanford. Petrov también es miembro de Stanford Bio-X y del Instituto de Investigación de Salud Materna e Infantil (MCHRI), y una filial del Instituto Stanford Woods para el Medio Ambiente.
Esta investigación fue financiada por becas Human Frontier, Rothschild y Zuckerman; el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano; el Instituto Nacional de Salud Mental; la Fundación Uehara Memorial; y el Centro Stanford de Genómica Computacional, Evolutiva y Humana (CEHG).