Hace aproximadamente diez años, las ratas topo desnudas en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular (MDC) se hicieron famosas casi de la noche a la mañana. Eso fue gracias al trabajo de Gary Lewin de Berlín y Thomas Park de Chicago, quienes juntos investigaron el extraño mundo sensorial de la rata topo desnuda. Park y Lewin demostraron que estos roedores excavadores africanos eran notablemente resistentes al dolor. En un artículo de 2008 en la revista. Biología del PLOS, informaron que las ratas topo no sentían dolor cuando estaban expuestas al ácido o a la capsaicina, la sustancia que da calor a los chiles. Los experimentos en las ratas topo llamaron la atención mundial.

Para este último estudio, recién publicado en Ciencia, Lewin se unió a colegas en Sudáfrica y Tanzania para probar más casos de insensibilidad al dolor. "Los conocimientos proporcionados por nuestros estudios de estos animales deberían ayudar, entre otras cosas, al desarrollo de nuevos fármacos para aliviar el dolor", dice Lewin, quien dirige el grupo de Fisiología Molecular de la Sensibilidad Somática en el MDC.

Trabajando de cerca con un experto mundial en biología de la rata-topo, Nigel Bennett, de la Universidad de Pretoria en Sudáfrica, Gary Lewin, Thomas Park y sus colegas exploraron cómo las ratas topo desnudas y otras ocho especies relacionadas responden a tres sustancias que generalmente causan un breve brote. Sensación de ardor en la piel de los humanos y otros mamíferos. Estas sustancias fueron: ácido clorhídrico diluido, capsaicina e isotiocianato de alilo (AITC). AITC es lo que aporta wasabi, el condimento popular que se sirve con el sushi, es su sabor extremadamente caliente. La idea era que las ratas topo estuvieran naturalmente expuestas a estas y otras sustancias similares en la naturaleza.

Solo la rata topo de alto nivel es impermeable a la picadura de wasabi

En el Ciencia En este artículo, cuyos autores principales son Ole Eigenbrod y Karlien Debus, los científicos informan que tres especies de ratas topo demostraron ser insensibles al ácido. Curiosamente, esas tres especies no están particularmente estrechamente relacionadas a través de la evolución. Dos especies no mostraron evidencia de dolor después de inyectarse una solución de capsaicina en la pata. "Otros levantaron brevemente su pata, o la lamieron, lo que nos muestra que esos animales sintieron una breve sensación de dolor", explica Lewin.

Solo una especie de rata topo demostró ser impermeable al AITC. Esta no era la rata topo desnuda, sino otro roedor excavador llamado rata topo de alto nivel, que lleva el nombre de la región en el este de Sudáfrica donde se encuentran los animales exclusivamente. "Este fue un hallazgo emocionante para nosotros", dice Lewin. "El AITC ataca los aminoácidos en el cuerpo y, por lo tanto, puede destruir proteínas. Es por eso que todas las demás especies que conocemos evitan el contacto con la sustancia". La rata topo de alto nivel fue la única especie en el experimento que no tuvo ningún problema con AITC.

Todo se reduce a canales iónicos alterados.

Con el fin de descubrir las razones moleculares de la notable resistencia de la rata topo al dolor, los investigadores tomaron tejido sensorial de la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal de las nueve especies estudiadas. En los ganglios de la raíz dorsal hay grupos de neuronas que transmiten señales de dolor a la médula espinal. "Con la ayuda de la tecnología de secuenciación más avanzada, pudimos comparar la actividad de alrededor de 7.000 genes dentro de ese tejido", informa Lewin.

Con relativa rapidez, el equipo observó que la actividad de dos genes estaba alterada dentro de los animales que no sentían dolor. Estos genes contienen el plano para los canales iónicos TRPA1 y NaV1.7. Ya se sabe que estos dos canales están involucrados en la percepción del dolor.

"El AITC y muchos otros irritantes que se encuentran en las raíces, una de las principales fuentes de alimento de la rata topo, activan el TRPA1", explica Lewin. Es por eso que, a lo largo de la evolución, muchas especies han regulado a la baja el gen para este canal. "Pero el 'canal wasabi' es el único que está completamente apagado en la rata topo de alto nivel", dice Lewin. Él y su equipo descubrieron que esto se debe a un gen particularmente activo para otro canal: el canal constitutivamente abierto NALCN, conocido como "canal de fuga". El grupo de investigación descubrió que la expresión de este canal era la única que estaba significativamente alterada en la rata topo de alto nivel.

La resistencia al dolor de la rata topo se puede desconectar

Lewin estaba particularmente sorprendido por los resultados de un experimento adicional. "Cuando bloqueamos el canal NALCN administrando un medicamento que bloquea el canal, la rata topo de alto nivel repentinamente se volvió sensible al AITC después de todo", informa. Pero solo un día después de la administración del antagonista, los animales recuperaron su indiferencia hacia la sustancia. "De los miles de genes que estábamos viendo, obviamente habíamos encontrado el mismo gen responsable de la notable resistencia al dolor de la rata topo de alto nivel", dice Lewin con una sonrisa, encantado de que la suerte estuviera tan claramente de su lado.

Daniel Hart, un estudiante de doctorado que trabaja con Nigel Bennett, descubrió que las ratas topo de alto nivel a menudo comparten sus madrigueras con Myrmicaria natalensis, comúnmente conocida como la hormiga cola de Natal. "Estos insectos son conocidos por su naturaleza agresiva y veneno muy picante", dice Lewin. Cuando este veneno de hormiga se inyectó en su pata, todas las especies de rata topo en el estudio experimentaron un breve momento de dolor, todas excepto la rata topo de alto nivel. Pero cuando los investigadores bloquearon el canal NALCN en la rata topo de alto nivel, estos animales se volvieron sensibles al veneno.

Nuevos hallazgos podrían ayudar a la investigación farmacéutica

Lewin supone que "a lo largo de la evolución, la rata topo de alto nivel ha adquirido claramente un gen altamente activo para un solo canal iónico, lo que le ha permitido ubicarse en lugares que son evitados por otras especies de rata topo". El científico del MDC considera que este es otro ejemplo maravilloso de cómo el entorno da forma a la evolución a largo plazo. "En el lado más práctico, este descubrimiento podría conducir al desarrollo de analgésicos altamente efectivos", agrega. "La rata topo de alto nivel nos ha demostrado que la alta expresión del canal NALCN parece ser una forma muy efectiva de aliviar el dolor".