Investigadores de la Universidad de California en San Diego han identificado un nuevo proceso de señalización que implica a los receptores acoplados a proteína G (GPCR), un objetivo celular que ya explotan cientos de fármacos diversos. El descubrimiento, publicado en la edición del 26 de octubre de 2022 de Nature, abre la posibilidad de nuevas terapias, incluso para múltiples formas de cáncer. Los GPCR son el grupo más grande y diverso de receptores de membrana en eucariotas, células que contienen un núcleo y otros orgánulos. Al residir en la superficie de la célula, actúan como una bandeja de entrada para los mensajes que llegan en forma de azúcares, proteínas, lípidos y péptidos, y desempeñan innumerables funciones en las funciones corporales, incluida fundamentalmente la regulación de las comunicaciones entre las células. Como resultado, se han convertido en un objetivo terapéutico importante para tratar todo, desde la presión arterial alta hasta el asma y el reflujo ácido, con investigaciones en curso sobre su potencial para moderar afecciones como la diabetes, la obesidad y la enfermedad de Alzheimer. Se estima que más de un tercio de todos los medicamentos actuales aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos se dirigen a uno o más miembros de la familia GPCR. “Creemos que estos nuevos hallazgos pueden cambiar el modelo de libro de texto de la señalización mediada por GPCR”, dijo el autor principal del estudio, Jin Zhang, PhD, profesor de Farmacología en la Facultad de Medicina de UC San Diego, profesor de Química y Bioquímica, y profesor de Bioingeniería en UC San Diego Jacobs of Engineering, “y eso podría tener profundas implicaciones para el desarrollo de fármacos en el futuro”. La visión canónica de los GPCR es que se sientan en la membrana celular donde activan una variedad de reacciones, incluida una enzima llamada quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), que desencadena una cascada de señales para controlar el crecimiento y la supervivencia celular. Pero el equipo de Zhang descubrió que esencialmente no hay señalización de ERK en la membrana plasmática celular. Más bien, la señalización de ERK mediada por GPCR se origina en los endosomas, orgánulos dentro de la célula que clasifican y ayudan a transportar material desde la superficie a destinos internos o ayudan a degradar, reciclar y exportar material innecesario. Se sabe que los GPCR se transportan a través de endosomas. La señalización de ERK regula la transcripción de una serie de genes implicados en el control del crecimiento celular. La desregulación de la señalización de ERK se ha implicado en varias patologías, incluido el cáncer. Como tal, la intervención terapéutica dirigida a los miembros de la vía de señalización de ERK es un gran esfuerzo entre los investigadores del cáncer. A pesar de los fuertes roles reguladores que juegan estos receptores en la señalización relacionada con ERK, el mecanismo subyacente a la activación de ERK regulada por GPCR ha sido durante mucho tiempo un misterio. “Descubrimos que la señalización de ERK mediada por GPCR, tras la activación en los endosomas, se propaga hacia el núcleo, donde activa genes importantes para controlar el crecimiento celular”, dijo Zhang. “Dada la mayor proximidad entre los endosomas y el núcleo, en comparación con la membrana plasmática y el núcleo, quizás las células aprovechen la organización espacial 3D de los orgánulos celulares y utilicen un ‘atajo’ para la transducción eficiente de señales del receptor”. Los hallazgos desafían el paradigma de que las señales ERK reguladas por GPCR se originan en la superficie celular. Además de estudios recientes que muestran que los receptores activos están presentes dentro de las células, dijeron los autores, los datos demuestran que la señalización de ERK mediada por GPCR se origina en los endosomas que involucran receptores activados y unidos a hormonas. Los modelos de libros de texto anteriores sugieren que los GPCR pueden señalar a través de dos clases distintas de moléculas: proteínas G y arrestinas. Las arrestinas son proteínas intracelulares involucradas en la terminación de la señalización de la membrana plasmática. Se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la señalización de ERK, pero se pensaba que servían como un andamio para permitir la activación de ERK. La nueva investigación sugiere una mayor diversidad en la forma en que los GPCR emiten señales aguas abajo. “Nuestros datos respaldan firmemente la participación de la arrestina en la activación de ERK, pero a través de su capacidad para ayudar a internalizar el receptor y no como un andamio para ERK como se pensaba anteriormente”, dijo el coautor Roger Sunahara, PhD, profesor de farmacología en la Facultad de Medicina de UC San Diego. Medicamento. Zhang agregó que el nuevo trabajo sugiere que las arrestinas y las proteínas G trabajan en colaboración para activar ERK en los endosomas, con arrestinas que acompañan a los receptores a los endosomas y proteínas G que reclutan la maquinaria de activación de ERK. “Hay amplias implicaciones tanto para la ciencia básica como para la traslacional considerando la gran cantidad de GPCR involucrados en la transmisión de varios mensajes celulares para regular las funciones corporales”, dijo Zhang. “Una implicación inmediata es la posible generalidad del modelo propuesto, que debe investigarse más allá de los pocos receptores que estudiamos en este trabajo. En términos de impacto traslacional, el desarrollo de fármacos GPCR ha sido influenciado por conceptos como ‘señalización sesgada’, con fármacos desarrollados para activar preferentemente proteínas G o arrestinas. Se espera que el descubrimiento de que algunos receptores requieren la colaboración de arrestinas y proteínas G para activar ERK cambie la forma en que se desarrollan los fármacos GPCR”. Muchos tipos de cáncer contienen mutaciones en las proteínas G que contribuyen al desarrollo del cáncer, dijo J. Silvio Gutkind, PhD, Profesor Distinguido y presidente del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de UC San Diego y codirector de ciencias básicas en Hanna and Centro de Cáncer de Cabeza y Cuello Mark Glieberman en el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego. “Muchos tumores albergan proteínas G y GPCR persistentemente activos, incluidos los cánceres de colon, páncreas y apéndice. Los nuevos hallazgos ahora se pueden explotar para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para prevenir y tratar estas neoplasias malignas humanas”. Los coautores incluyen: Yonghoon Kwon, Sohum Mehta, Mary Clark, Geneva Walters, Yanghao Zhong y Ha Neul Lee, todos en UC San Diego.